Una nueva estrategia para actuar sobre las mutaciones oncogénicas y degradarlas como tratamiento contra el cáncer

Gonçalo Bernardes.

Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III, España.

Los cánceres causados por mutaciones en la proteína KRAS son difíciles de tratar. Los fármacos existentes pueden bloquear temporalmente esta proteína, pero a menudo requieren dosis elevadas y pueden perder eficacia a medida que los tumores desarrollan resistencia. Este proyecto tiene como objetivo superar estas dificultades mediante el desarrollo de un degradador de molécula pequeña que elimine por completo la proteína KRAS mutante, en lugar de limitarse a inhibirla.

Mediante degradación inducida por proximidad, el fármaco propuesto marca específicamente la proteína KRAS mutante con un componente reactivo que provoca daño oxidativo local y la dirige hacia su destrucción. A diferencia de los enfoques que recurren al proteasoma celular, esta estrategia podría resultar más robusta. Un equipo especializado en degradación dirigida de proteínas y química médica desarrollará y evaluará el compuesto con el objetivo de establecer un nuevo paradigma terapéutico basado en la degradación que podría ser aplicable a otras proteínas oncogénicas además de KRAS.

Si tiene éxito, este enfoque podría permitir desarrollar tratamientos más eficaces para cánceres agresivos causados por mutaciones en KRAS, como el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer colorrectal. En términos más generales, podría abrir nuevas vías para actuar sobre proteínas que actualmente se consideran «no abordables farmacológicamente», impulsando así la innovación en oncología de precisión.

• Javier Bonet-Aleta, University of Cambridge, Reino Unido.

• Cong Tang, Fundação GIMM - Gulbenkian Institute for Molecular Medicine, Portugal.

FASE 1