Una nova estratègia per actuar sobre les mutacions oncogèniques i degradar-les com a tractament contra el càncer

Gonçalo Bernardes.

Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III, Espanya.

Els càncers causats per mutacions en la proteïna KRAS són difícils de tractar. Els fàrmacs existents poden bloquejar temporalment aquesta proteïna, però sovint requereixen dosis elevades i poden perdre eficàcia a mesura que els tumors desenvolupen resistència. Aquest projecte té com a objectiu superar aquestes dificultats mitjançant el desenvolupament d'un degradador de molècula petita que elimini per complet la proteïna KRAS mutant, en lloc de limitar-se a inhibir-la.

Mitjançant degradació induïda per proximitat, el fàrmac proposat marca específicament la proteïna KRAS mutant amb un component reactiu que provoca dany oxidatiu local i la dirigeix cap a la seva destrucció. A diferència dels enfocaments que recorren al proteasoma cel·lular, aquesta estratègia podria resultar més robusta. Un equip especialitzat en degradació dirigida de proteïnes i química mèdica desenvoluparà i avaluarà el compost amb l’objectiu d’establir un nou paradigma terapèutic basat en la degradació que podria ser aplicable a altres proteïnes oncogèniques a més de KRAS.

Si té èxit, aquest enfocament podria permetre desenvolupar tractaments més eficaços per a càncers agressius causats per mutacions en KRAS, com el càncer de pulmó no microcític i el càncer colorectal. En termes més generals, podria obrir noves vies per actuar sobre proteïnes que actualment es consideren “no abordables farmacològicament”, impulsant així la innovació en oncologia de precisió.

• Javier Bonet-Aleta, University of Cambridge, Regne Unit.

• Cong Tang, Fundação GIMM - Gulbenkian Institute for Molecular Medicine, Portugal.

FASE 1