Inhibidores para reducir la cantidad de TDP-43 y tratar la ELA

Valle Palomo

CISC, España

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo clasificado como enfermedad rara que conlleva la muerte de neuronas motoras y produce parálisis muscular y la muerte. Los pacientes que sufren esta enfermedad de forma esporádica y hereditaria presentan agregados proteicos hiperfosforilados citosólicos de Transactive Response DNA Binding Protein 43 (TDP-43). La TDP-43 es una proteína nuclear que, bajo condiciones patológicas, pasa al citosol, experimenta fosforilación y forma agregados insolubles, provocando no solo toxicidad sino también una disminución de sus niveles fisiológicos en el núcleo de la célula. La caseína quinasa (CK1) y la Cell Division Cycle 7 (CDC7) son quinasas que fosforilan la TDP-43 y, debido a este papel, están implicados en la patología de la ELA.

Los activos del proyecto se basan en dos familias de inhibidores de la CK1 y del CDC7 capaces de modular la patológica TDP-43. El equipo de investigación del proyecto ha demostrado, en modelos celulares humanos y experimentos in vivo, que estas pequeñas moléculas capaces de inhibir la actividad de estas quinasas no solo pueden reducir la cantidad de TDP-43 fosforilada, sino que también pueden aumentar los niveles de TDP43 en el núcleo, restableciendo su papel fisiológico normal y protegiendo las neuronas motoras. Con esta propuesta se pretende validar los inhibidores de la proteína quinasa como una nueva terapia para la ELA.