Inhibidors per reduir la quantitat de TDP-43 i tractar l'ELA

Valle Palomo

CISC, Espanya

L’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) és un trastorn neurodegeneratiu progressiu classificat com a malaltia rara que comporta la mort de neurones motores i que produeix paràlisi muscular i la mort. Els pacients que pateixen aquesta malaltia de forma esporàdica i hereditària presenten agregats proteics hiperfosforilats citosòlics de Transactive Response DNA Binding Protein 43 (TDP-43). La TDP-43 és una proteïna nuclear que, sota condicions patològiques, passa al citosol, experimenta fosforilació i forma agregats insolubles, provocant no només toxicitat sinó també una disminució dels seus nivells fisiològics al nucli de la cèl·lula. La caseïna quinasa (CK1) i el Cell Division Cycle 7 (CDC7) són quinases que fosforilen la TDP-43 i, a causa d’aquest paper, estan implicats en la patologia de l’ELA.

Els actius del projecte es basen en dues famílies d’inhibidors de la CK1 i del CDC7 capaços de modular la patològica TDP-43. L’equip d’investigació del projecte ha demostrat, en models cel·lulars humans i experiments in vivo, que aquestes petites molècules capaces d’inhibir l’activitat d’aquestes quinases no poden només reduir la quantitat de TDP-43 fosforilada, sinó que també poden augmentar els nivells de TDP-43 al nucli, restablint el seu paper fisiològic normal i protegint les neurones motores. Amb aquesta proposta es pretén validar els inhibidors de la proteïna quinasa com una nova teràpia per a l’ELA.