Estudio del papel del estrés en la esclerosis lateral amiotrófica

Óscar Fernández-Capetillo

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas- CNIO, España

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa sin cura, letal, que comporta la pérdida progresiva de neuronas motoras. Suele afectar a una persona de cada 50.000 de entre 50 y 60 años. El pronóstico tras recibir el diagnóstico es aciago y los pacientes mueren en tres o cuatro años. Y es que, a pesar de que existen algunos tratamientos, estos apenas repercuten sobre la esperanza de vida de la persona.

Al ser una enfermedad de origen poligénico, en la que están mutados diversos genes, resulta complicado identificar un mecanismo común que explique la enfermedad. En este sentido, el primer gen que se descubrió que está mutado en esta patología es SOD1, encargado de suprimir el estrés oxidativo. De ahí que se comenzaran a aplicar tratamientos con antioxidantes para tratar la enfermedad y que las terapias actuales se centren en reducir el estrés oxidativo. Por desgracia, el impacto de estos tratamientos en los pacientes es modesto. En cualquier caso y más allá de SOD1, la función de muchos de los otros genes que se han encontrado mutados en pacientes de ELA apunta a problemas relacionados con el metabolismo del ARN como el origen de la patología. De hecho, uno de los marcadores más universales de la ELA es la acumulación de agregados de TDP-43, una proteína de unión al ARN.

A nivel celular, disfunciones en el metabolismo del ARN derivan con frecuencia en la generación de estrés nucleolar, ya que el nucleolo es el orgánulo celular que tiene una concentración mayor de ARN. De hecho, las alteraciones del nucleolo han sido descritas a menudo en pacientes de enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, estudios recientes han demostrado que reducir el estrés nucleolar limita las patologías asociadas al envejecimiento en modelos animales. Sin embargo, el potencial de esta estrategia para tratar enfermedades neurodegenerativas no se ha investigado en profundidad. Por ello, en este proyecto, los investigadores explorarán estrategias químicas y genéticas que permitan modular la función nucleolar como una posible nueva vía de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

Modulating nucleolar activity and stress responses as a therapeutic strategy in ALS

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