El paper de l’estrès nucleolar en l’esclerosi lateral amiotròfica

Óscar Fernández-Capetillo

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas- CNIO, Espanya

L’esclerosi lateral amiotròfica és una malaltia neurodegenerativa sense cura, letal, que comporta la pèrdua progressiva de neurones motores. Acostuma afectar una persona de cada 50.000 d’entre 50 i 60 anys. El pronòstic després de rebre el diagnòstic és nefast i els pacients moren en tres o quatre anys. I és que, tot i que existeixen alguns tractaments, pràcticament no repercuteixen sobre l’esperança de vida de la persona.

Com que és una malaltia d’origen poligènic en la qual hi ha diversos gens mutats, és complicat identificar un mecanisme comú que expliqui la malaltia. En aquest sentit, el primer gen que es va descobrir que està mutat en aquesta patologia és l’SOD1, encarregat de suprimir l’estrès oxidatiu. És per això que es van començar a aplicar tractaments amb antioxidants per tractar la malaltia i que les teràpies actuals se centren a reduir l’estrès oxidatiu. Malauradament, l’impacte d’aquests tractaments en els pacients és modest. En tot cas i més enllà de l’SOD1, la funció de molts dels altres gens que s’han trobat mutats en pacients d’ELA apunta a problemes relacionats amb el metabolisme de l’ARN com l’origen de la patologia. De fet, un dels marcadors més universals de l’ELA és l’acumulació d’agregats de TDP-43, una proteïna d’unió a l’ARN.

A nivell cel·lular, disfuncions en el metabolisme de l’ARN deriven sovint en la generació d’estrès nucleolar, ja que el nuclèol és l’orgànul cel·lular que té una concentració més gran d’ARN. De fet, les alteracions del nuclèol han estat descrites sovint en pacients de malalties neurodegeneratives. En aquest context, estudis recents han demostrat que reduir l’estrès nucleolar limita les patologies associades a l’envelliment en models animals. Tanmateix, el potencial d’aquesta estratègia per tractar malalties neurodegeneratives no s’ha investigat en profunditat. Per això, en aquest projecte, els investigadors exploraran estratègies químiques i genètiques que permetin modular la funció nucleolar com una possible nova via de tractament de l’esclerosi lateral amiotròfica.

Modulating nucleolar activity and stress responses as a therapeutic strategy in ALS

498.850 €